被誉为“诺奖风向标”的拉斯克奖近期公布结果，临床医学研究奖颁给了中外制药（Chugai Pharmaceutical）的三名科学家，表彰他们研发出治疗A型血友病的双特异性抗体药物艾米西珠单抗（Emicizumab，商品名Hemlibra®）。
作为罗氏集团控股的日本制药企业，中外制药的这款药物堪称生物医药领域的杰作。它不仅改写了A型血友病的治疗范式，在商业层面，还将曾经被行业寄予“彻底治愈希望”的血友病基因治疗挤压到近乎生存艰难的境地。
血友病：X染色体连锁的致命遗传病
血友病的根源是体内凝血因子缺陷，造成凝血能力受损。根据缺失蛋白不同，主要分为两类：缺少凝血因子Ⅷ（FVIII）为A型血友病；缺少凝血因子Ⅸ（FIX）为B型血友病。
绝大多数血友病属于X染色体连锁的遗传病。男性仅有一条X染色体，一旦继承突变基因就会发病；女性拥有两条X染色体，只要其中一条基因正常，一般不会表现病症。也有少数病例来自胚胎阶段新发基因突变，并非家族遗传。
流行病学上，A型血友病发病率大约为每万名新生儿1例，B型血友病发病率约为A型的五分之一。重症患者风险极高，哪怕拔牙、轻微磕碰，都可能出现难以止住的出血；关节反复自发性出血，还会造成永久性关节损伤、残疾，严重威胁生命质量。
过去很长一段时间，血友病治疗手段只有补充外源凝血因子。最早依靠输血，之后使用血浆来源的凝血因子浓缩制剂。历史上，70‑90年代，英国大量血友病患者使用被污染的血浆制品，不幸感染乙肝、丙肝、HIV，成为近代重大公共卫生丑闻。
上世纪90年代，重组蛋白技术问世，人工制备的重组凝血因子Ⅷ、Ⅸ投入临床，患者不再依赖人源血制品，成为主流疗法。但它的短板十分突出：只能静脉输注，需要频繁反复打针，给长期生存的患者带来巨大负担。更棘手的是，约30%重症A型血友病患者体内会产生抑制物抗体，直接中和输入的凝血因子，让标准治疗彻底失效。
天才构想：用双抗模拟凝血因子Ⅷ的桥梁功能
凝血是一套精密的级联生化反应。凝血因子Ⅷ本身不具备酶活性，它的核心作用是充当“分子桥梁”：把活化的凝血因子Ⅸa与凝血因子X拉到血小板表面靠近，让Ⅸa可以切割激活X，生成Xa，继而推动整个凝血过程完成。
2000年，中外制药科学家服部邦洋（Kunihiro Hattori）提出一个大胆设想：既然FVIII只是起到拉近两个蛋白的桥梁作用，能不能设计一款抗体，一臂结合Ⅸa，另一臂结合X，复刻这套桥接功能，替代缺失的凝血因子Ⅷ？
这个设想看似天马行空，但幸运的是，两个靶点蛋白的空间距离，恰好与IgG抗体两个抗原结合臂的天然间距大致匹配，让构想具备实现基础。同时抗体药物具备多重优势：体内半衰期长，可以拉长给药间隔；支持皮下注射，不用静脉输液；并且抗体和凝血因子蛋白序列完全不同，不受FVIII抑制物的干扰。
项目正式立项之后，北泽武志（Takehisa Kitazawa）负责生物学体系构建，井川友行（Tomoyuki Igawa）主攻抗体工程开发。团队构建数万种双抗候选分子，经过海量筛选、蛋白工程改造、生产工艺突破，最终得到艾米西珠单抗Emicizumab。它作为双特异性IgG抗体，一边结合FIXa，一边结合FX，直接复刻凝血因子Ⅷ的桥接活性，绕开了基因缺陷带来的蛋白缺失问题。
2017年，Emicizumab获得美国FDA批准上市，如今已经在全球超过100个国家和地区获批使用。依托抗体长半衰期特性，大量A型血友病患者可以做到每四周皮下注射一次，即可实现出血预防，极大改善生存质量，即便体内存在凝血因子抑制物的患者同样可以获益。
商业现实：强势双抗挤压基因治疗生存空间
这款药物也成为罗氏‑中外制药的重磅产品，2025年全年销售额达到48亿瑞士法郎，位列罗氏全公司产品第二位，在全球全部药物销售榜单中大约排在第33位。
更值得行业反思的，是它与血友病基因治疗之间残酷的商业化对比。基因治疗曾经被寄予“一次性治愈A型血友病”的巨大期待。2023年，FDA批准全球首款A型血友病基因疗法Roctavian（valoctocogene roxaparvovec‑rvox），单次给药有望让患者自身细胞持续表达凝血因子Ⅷ。
但现实市场表现惨淡。这款疗法标价接近300万美元，上市两年之后的2025年，全年销售额仅3600万美元，换算下来实际接受治疗的患者仅有十几人。2026年2月，Roctavian宣布全球撤市。这也折射出血友病基因治疗的普遍困境：实际接受治疗的患者规模，甚至还比不上临床试验入组人数。
这并不代表基因治愈血友病这条路本身没有价值。而是在当下阶段，对比Emicizumab这类成熟、风险可控、给药便捷的抗体药物，现有基因治疗在疗效稳定性、长期安全性、天价成本方面的短板，让它很难平衡患者的综合获益与风险，很难撬动真实临床需求。
启示：罕见病药物不一定复制相同成功路径
Emicizumab的成功带有很强的机缘巧合：正是凝血因子Ⅷ的“桥接”功能，加上两个靶点之间刚好适配抗体双臂的空间距离，才让抗体替代缺失蛋白的路线成为现实。大多数蛋白‑蛋白相互作用，并不具备如此恰到好处的分子条件。
它和当下大量抗肿瘤双抗逻辑并不一样。肿瘤双抗大多是一端结合T细胞、一端结合肿瘤抗原，招募免疫细胞杀伤癌细胞；而Emicizumab属于“功能替代型”双抗，不是去阻断、清除靶点，而是直接补上人体缺失的分子功能，属于非常少见的开发范式。
这个案例给生物医药行业带来重要启示：深刻理解疾病底层生物学机制，配合坚韧的蛋白工程能力，完全可以走出意料之外的治疗路径，实实在在改变大批患者的命运。基因治疗代表终极梦想，但成熟的蛋白类药物，依然可以在很长时间内成为更务实的临床选项。
参考资料：拉斯克奖官网 https://laskerfoundation.org/winners/bispecific‑antibody‑for‑treating‑hemophilia‑a/